Причины, особенности и возможности лечения Болезни Пика

Болезнь Пика – одна из разновидностей сенильной деменции, при которой происходят атрофические изменения, чаще всего, в лобных и височных долях головного мозга. Встречается преимущественно у пожилых людей после 50 лет. По клиническим проявлениям сходна с болезнью Альцгеймера, но встречается реже и протекает более злокачественно. У женщин диагностируется в два раза чаще, чем у мужчин.

История болезни

Болезнь Пика исследована мало, диагностируется редко. С момента выявления проходит 6–8 лет до конца жизни. В основе заболевания – атрофические процессы в мозге, причём это не обусловлено наследственной предрасположенностью, хотя раньше врачи считали именно генетику основным фактором развития болезни.

Чешский врач Альберт Пик первый описал симптомы болезни в 1892 году, после чего патологии присвоили его имя. Именно он предположил наследственную связь – выявил, что у родственников людей, которые страдают слабоумием, также возможно его развитие.

Арнольд Пик не считал патологию отдельным заболеванием, а предполагал, что это лишь вариант старческой деменции. Когда развитие заболевания было исследовано патологоанатомически, обнаружились отличительные морфологические признаки, и его выделили в самостоятельную нозологию.

Слабоумие это…

Слабоумие — прогрессирующий и необратимый процесс в отделах головного мозга, приводящий к утрате интеллекта и снижению остальных психических функций человека. Однако сознание в начале болезни довольно длительное время остаётся ясным, симптоматика развивается приблизительно полгода, хотя бывают случаи реактивного развития болезни.

Спровоцировать слабоумие могут такие факторы:

• бесконтрольное употребление медикаментов;
• дефицит витамина B;
• инфекции;
• злоупотребление алкоголем;
• опухоли;
• травмы головы.

Средняя продолжительность жизни больного с этим недугом в среднем составляет не более десяти лет.

Описание заболевания

Согласно данным литературы, болезнь Альцгеймера встречается чаще деменции Пика в четыре раза. Ввиду редкости и сложности диагностики (по крайней мере, прижизненной) данных о заболевании не так много. Точно известно, что мужчины болеют реже, а патология носит прогрессирующий характер.

Старческая деменция характеризуется грубым умственным нарушением, неврологическими патологиями. Головной мозг поражается в основном в лобно-височной зоне, в результате чего нарушаются поведение и речь.

Нередко болезнь Пика диагностируют на фоне психических расстройств, но не они считаются первопричиной заболевания, хотя и провоцируют его развитие. Атрофии могут подвергаться не только височные и лобные доли – иногда она выходит за пределы и затрагивает подкорку. При этом нет воспаления, сосудистые нарушения или отсутствуют, или выражены слабо.

Нейродегенеративное заболевание сначала прогрессирует медленно, но уже на начальных стадиях отмирают целые группы нервных клеток. За 5-7 лет они могут распространиться на весь мозг, хотя очаг наблюдается преимущественно в височных и лобных долях. Сначала разрушительные процессы затрагивают вторую и третью извилины, чуть позже – первую. Реже могут быть затронуты теменные доли.

Манифестация болезни Пика начинается с передних лобных отделов мозга, что сразу же сказывается на поведении человека и его личностных характеристиках. Позже изменениям подвергаются височные доли, которые отвечают за интеллект, память, концентрацию внимания. Также разрушается кора речевого анализатора, что сразу же сказывается на речевых способностях.

В отличие от других нейродегенеративных патологий в психиатрии для болезни Пика характерно глубокое поражение всей доли головного мозга, а не только её части. Сначала затрагиваются верхние слои, затем процесс распространяется вглубь.

Исследование тканей мозга под микроскопом показало, что у больных возникает «вспучивание» клеток, уменьшается толщина серого вещества, переход от серого к белому веществу размыт, границы нечеткие. Еще одна характерная черта – отделение эндотелия сосудов мозга. Это вызывает нарушение кровообращения, застой ликвора и, как итог, усиливает нейродегенеративные процессы и атрофию. Причём отделение эндотелия при болезни Пика встречается всегда, а при болезни Альцгеймера – только в 25% случаев.

Проявления и характерные признаки

Обследования больных, у которых диагностирована болезнь Пика, позволяют выделить симптомы, которые делятся на две группы — возникновение трудностей с устной и письменной речью и поведенческие нарушения.

Окружающие люди и близкие больного отмечают, что у него происходят негативные изменения личности.

Среди характерных проявлений можно выделить:

1. Атрофия в лобных отделах головного мозга
   влияет на повышенное настроение, человек становится совершенно безответственным в вопросе ведения быта и соблюдении своих обязанностей. Наблюдается рассеянность и невнимательность. Также нередко у больных отмечается сексуальная раскрепощённость.
2. При атрофии височных долей
   у больных наблюдаются противоположные качества — они становятся излишне мнительны, им кажется, что они не нужны окружающим, испытывают чувство одиночества и брошенности.
3. При любой локализации поражения
   нарушается речь, речевой смысл упрощается, появляются однотипные выражения, нарушается способность правильно выстраивать предложения и доносить свои мысли, а также понимать и анализировать речь других людей. Больные перестают ухаживать за собой, становятся неряшливы. Возникают постоянные приступы эмоционального всплеска.
4. В середине развития болезни
   резко изменяется вес больного, возникает ожирение, а затем наступает противоположное состояние — происходит истощение организма с общей слабостью и ухудшением функций физиологических процессов.

Однозначно можно сказать, что заболевание Пика кардинально меняет личность человека.

Причины заболевания

Этиология болезни Пика до сих пор не выяснена. Хотя встречаются «семейные» эпизоды заболевания, причём чаще оно передается не от родителей детям, а диагностируется у родных братьев и сестёр. Тем не менее, полностью наследственный фактор опровергнут.

Этиологическими факторами считают:

• негативное влияние на человека, в частности на головной мозг, химических веществ;
• неправильное дозирование и/или частое использование наркоза;
• психические расстройства.

Не основным, но провоцирующим фактором можно считать нехватку витаминов группы В, черепно-мозговые травмы, интоксикацию. Некоторые специалисты полагают, что провоцирующим фактором также может стать сбой обмена тау-протеина – компонента, который является элементом клеточных мембран нейронов.

Клетки головного мозга при этом заболевании подвергаются атрофии и деструкции – теряют функциональность, уменьшаются в размере или полностью разрушаются. Вне зависимости от комбинации симптомов оно всегда сопровождается слабоумием на фоне нарушения высшей функции коры мозга. В данном случае деменция – приобретённая.

В группе риска – пациенты старше 50–55 лет, женского пола, в семье которых есть случаи этой разновидности деменции. Черепно-мозговые травмы к инфекции не служат провоцирующим фактором, но значительно ускоряют и утяжеляют течение заболевания.

Болезнь могут диагностировать и у более молодых людей уже с 40–45 лет. Но в этом возрасте прогрессирует она медленно, симптомы выражены слабо, поэтому пациенты редко обращаются к врачу, а на момент постановки диагноза уже выявляется вторая стадия. Дебют чаще всего протекает не так выражено и может проявляться в повышенной тревожности, нарушении контроля над своими действиями, депрессивных состояниях, что сами больные обычно оправдывают стрессом или другими подобными причинами.

Болезнь Ниманна – Пика типа C: диагностика, динамическое наблюдение и лечение больных в России

Болезнь Ниманна – Пика относится к группе лизосомных болезней накопления и характеризуется аутосомно-рецессивным наследованием. Для детских неврологов особый интерес представляет болезнь Ниманна – Пика типа C по причине несвойственного детскому возрасту полиморфизма клинической симптоматики, которая зависит от возраста манифестации заболевания (мышечная гипотония, задержка психомоторного развития, катаплексия, дисфагия, интеллектуальная недостаточность, атаксия и др.). Единственным методом патогенетического лечения болезни Ниманна – Пика типа C является субстратредуцирующая терапия миглустатом (препарат Завеска®). Доказана эффективность препарата в улучшении неврологической симптоматики (спонтанное движение глаз в вертикальной плоскости, нарушение глотательной функции, нарушение координации движений и др.), стабилизации заболевания или замедлении его прогрессирования. Миглустат характеризуется благоприятным профилем безопасности. Для эффективности терапевтических вмешательств основополагающее значение имеет ранняя диагностика этого орфанного заболевания.

Таблица 1. Распространенность редких (орфанных) лизосомных болезней накопления [3]

Таблица 2. Молекулярная генетика болезни Ниманна – Пика, тип С

Таблица 3. Частота клинических проявлений болезни Ниманна – Пика, тип C [7]

Таблица 4. Рекомендованная при болезни Ниманна – Пика, тип С доза препарата Завеска® в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 5. Профиль безопасности препарата Завеска® [21]

Таблица 6. Симптоматическое лечение больных с болезнью Ниманна – Пика, тип C [11]

За последние годы значительно повысилось внимание к редким (орфанным) болезням, и в частности к лизосомным заболеваниям. Прежде всего это связано с раскрытием сущности многих лизосомных болезней. Не менее важным стимулом к изучению лизосомных заболеваний стало открытие возможности их патогенетического лечения с помощью ферментозамещающих средств. К обширной группе лизосомных болезней накопления, включающей 45 нозологических форм, относится болезнь Ниманна – Пика типа C [1].

Определение, частота и этиология болезни Ниманна – Пика, тип C

Лизосомные болезни накопления характеризуются, как правило, ранней манифестацией заболевания, прогредиентностью течения, тяжелым поражением жизненно важных органов и систем организма, приводящим к ранней инвалидизации и преждевременным смертельным исходам, нередко начиная с неонатального периода. Болезнь Ниманна – Пика типа C четко отграничена от других форм лизосомных заболеваний, в том числе от болезни Ниманна – Пика типа А и типа В, является самостоятельным заболеванием и относится к категории редких (орфанных) болезней.

Частота (заболеваемость) болезни Ниманна – Пика типа C составляет 1:100 000–1:120 000 живых новорожденных [2]. Распространенность болезни Ниманна – Пика типа C, оцененная расчетным путем, составляет 0,85 на 100 000 населения [3]. В действительности распространенность, очевидно, выше, что может быть связано с наличием незарегистрированных случаев, неправильной постановкой диагноза, не доведенной до конца диагностикой и др. Заболевание носит панэтнический характер, распространено повсеместно. Высокая частота болезни Ниманна – Пика типа C1 отмечена среди некоторых генетических изолятов: французской колонии Акадия (Новая Шотландия), групп бедуинов в Израиле, испанских поселений в Колорадо и Нью-Мексико, что связано с эффектом основателя.

Среди других лизосомных болезней накопления по показателю распространенности болезнь Ниманна – Пика типа C занимает среднее положение. Сравнительные данные по распространенности отдельных форм лизосомных болезней представлены в табл. 1 [3].

В Российской Федерации диагностика болезни Ниманна – Пика типа C стала осуществляться с 2008 г. На начало 2013 г. диагностировано 11 больных, из них 2 иностранных гражданина. Среди диагностированных больных 10 детей от 3 до 18 лет и 1 взрослый (26 лет). Начато лечение 7 человек. Прогнозируемое количество больных – более 170 человек.

Болезнь Ниманна – Пика типа C – прогрессирующее аутосомно-рецессивное наследственное нейродегенеративное заболевание с гепатоспленомегалией, связанное с нарушением регуляции внутриклеточной транспортировки (англ. trafficking) липидов [4]. Характеризуется неблагоприятным прогнозом в отсутствие своевременно начатого адекватного специфического лечения (субстратредуцирующая терапия). Этиология заболевания связана с мутациями в гене NPC1 (в 95% случаев) или в гене NPC2 (около 5% случаев) – болезнь Ниманна – Пика, типы С1 и С2 соответственно [5], что ведет к нарушению внутриклеточного транспорта липидов и накоплению холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других тканях (табл. 2).

Оба типа болезни наследуются аутосомно-рецессивно. Ген NPC1 картирован на длинном плече хромосомы 18, в локусе q11-q12 – 18q11-q12. Ген болезни Ниманна – Пика NPC2 локализован на хромосоме 14, в области ее длинного плеча – q24.3 – 14q24.3 [5].

Патогенез

Болезнь Ниманна – Пика типа C развивается в результате наследственной недостаточности внутриклеточной (лизосомальной) транспортировки липидов (холестерина) и их этерификации (нарушение жирового обмена), что приводит к накоплению свободного неэтерифицированного холестерина в клетках различных тканей, вторичному накоплению сфингомиелина и гликосфинголипидов (сфингомиелиновый липидоз) в основном в головном мозге с глубокими функциональными и структурными изменениями нейронов, а также Gm2- и Gm3-ганглиозидов [6]. При этом заболевании почти постоянно вовлечены другие органы (в частности печень и селезенка).

Для болезни Ниманна – Пика типа C свойственен нормальный уровень лизосомного фермента сфингомиелиназы.

Клиническая картина и диагностика

Наиболее часто (в 70% всех случаев) заболевание манифестирует в возрасте от трех до восьми лет. Реже дебют патологии может наблюдаться между 10 и 15 годами жизни. Наряду с этим описаны единичные случаи начала болезни в неонатальном периоде с желтухой и спленомегалией и у взрослых (55 и более лет) лиц. Как правило, до манифестации основных клинических симптомов заболевания психомоторное развитие больных остается нормальным.

Ранними типичными признаками болезни Ниманна – Пика типа C у детей дошкольного возраста являются нарушения координации движений, атаксия, тремор, дизартрия, хореоатетоз. Дебют заболевания в школьном возрасте и у взрослых обычно проявляется расстройствами познавательной деятельности с формированием в дальнейшем умственной отсталости. Снижение интеллекта характерно для всех случаев болезни, но степень ее выраженности может быть различной. Патогномоничным симптомом болезни является паралич взора при взгляде вверх и вниз. Довольно часто (примерно у одной трети больных) развиваются судорожные пароксизмы, носящие фокальный или генерализованный характер. Судороги обычно резистентны к противосудорожной терапии. Характерным признаком типов C1 и C2 считается гепатоспленомегалия, которая может проявляться как в начале заболевания, так и после развития неврологической симптоматики. Частота клинических проявлений заболевания отражена в табл. 3 [7].

Болезнь неуклонно прогрессирует, заканчиваясь летальным исходом, как правило, на 5–15-м годах жизни. Варианты с более поздним дебютом заболевания (в школьные годы и у взрослых) отличаются существенно более медленным прогредиентным течением [8, 9, 10].

Типы C1 и C2 сходны по своим клиническим проявлениям.

Выделяют следующие клинические формы заболевания [11, 12].

Неонатальная форма

манифестирует до трехмесячного возраста; нередко дебютирует внутриутробной водянкой плода. В периоде новорожденности основными признаками могут быть затяжная желтуха, гепатоспленомегалия, асцит, мышечная гипотония.

Ранняя младенческая форма

проявляется в возрасте от 3 месяцев жизни до 2 лет; характеризуется гепатоспленомегалией, задержкой психомоторного развития, мышечной гипотонией, прогрессирующими мозжечковыми расстройствами (атаксия).

Поздняя инфантильная форма

манифестирует в 2–6 лет. Основные клинические проявления – прогрессирующая атаксия, дизартрия, нарушение поведения, гепатоспленомегалия, интеллектуальная недостаточность, вертикальный парез взора, эпилепсия, спастичность, катаплексия, дисфагия, дистония. Фатальный исход – в возрасте 7–12 лет.

Юношеская (ювенильная) форма

манифестирует от 6 до 15 лет; характеризуется задержкой психоречевого развития, нарушением поведения, мозжечковыми (атаксия, интенционный тремор, дизартрия, изменение походки) и экстрапирамидными (мышечная гипотония, различные виды гиперкинезов) расстройствами, различными типами эпилептических приступов, иногда полинейропатией. Специфическим симптомом является вертикальный офтальмопарез.

Взрослая форма

– начало заболевания в возрасте старше 15 лет, проявляется атаксией, дистонией, психиатрическими симптомами, гепатоспленомегалией, деменцией.

Для заболевания характерен широкий спектр клинических проявлений. Средний возраст постановки диагноза составляет 10,4 года, ожидаемая продолжительность жизни – 16,2 года, продолжительность жизни – 38 лет.

Терапевтические перспективы повышают важность своевременной диагностики болезни Ниманна – Пика типа C, в основе которой должна лежать клиническая настороженность неврологов, педиатров, психиатров, терапевтов, генетиков и других специалистов, в чье поле зрения могут попадать больные с рассматриваемым заболеванием [13].

Для диагностики используются биохимические методы (накопление неэтерифицированного холестерина в лизосомах, Филипин-окрашивание для выявления накопления липидов), гистологические методы (пенистые клетки в биоптатах костного мозга и селезенки, лазурные гистиоциты в биоптатах костного мозга, полиморфные тельца в цитоплазме клеток кожи, печени или мозга). Генетические методы (ДНК-диагностика) применяются для подтверждения диагноза, пренатальной диагностики, выявления гомозигот в семьях пробандов. Для выявления атрофических изменений мозговых структур используются магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография, протонная магнитно-резонансная спектроскопия.

Используются также данные лабораторных, функциональных и патоморфологических исследований. МРТ головного мозга диагностирует симметричную атрофию коры, мозжечка и гипоплазию мозолистого тела. В биоптатах печени, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, миндалин, почек, легких и гладкой мускулатуры выявляют «пенистые» клетки с липидными ШИК-положительными включениями. Световая микроскопия констатирует наиболее глубокие повреждения нейронов бледного шара, хвостатого ядра и черепных нервов с накоплением в них ШИК-позитивных липидов. В клетках глии также фиксируют отложения жиров, холестерина и липидов. При электронной микроскопии в нейронах определяются концентрические пластинчатые тела, аналогичные по своей структуре включениям при Gm2-ганглиозидозах.

Дифференциальная диагностика, лечение и профилактика

Болезнь Ниманна – Пика типа C следует дифференцировать от других болезней накопления: Gm1- и Gm2-ганглиозидозов, мукополисахаридозов и болезни Гоше.

Очевидно, что при болезни Ниманна – Пика типа C наибольший эффект имело бы этиотропное лечение (генотерапия), однако оно пока не разработано.

Патогенетическая терапия

В связи с малой изученностью патогенеза заболевания патогенетические методы терапии болезни Ниманна – Пика типа C начали разрабатываться сравнительно недавно. Для успеха терапевтических вмешательств чрезвычайно важное значение имеет знание механизмов поражения нервной системы, в частности оценка количества жизнеспособных нейронов центральной нервной системы (ЦНС). Именно на этом основана таргетная терапия, применяющаяся при лечении наследственных нейродегенеративных заболеваний, одним из представителей которых является болезнь Ниманна – Пика типа C.

В клинических исследованиях изучалась эффективность использования гипохолестеринемических средств (снижающих внутриклеточный уровень холестерина) или ограничения приема холестерина. Несмотря на то что такая терапия вызывала снижение содержания холестерина в печени и плазме, улучшения неврологических проявлений отмечено не было [14, 15]. Предпринимались попытки трансплантации костного мозга или печени, что позволяло частично нормализовать накопление холестерина и сфингомиелина в тканях. Однако эти методы оказались неэффективны в лечении неврологических симптомов у пациентов с мутациями в гене NPС1 [16].

Поскольку болезнь Ниманна – Пика типа C, как правило, диагностируется поздно, у больных уже повреждена или погибла значительная часть нейронов ЦНС. В этом случае цель терапии – сохранить жизнеспособные нейроны, стабилизировать заболевание и снизить скорость прогрессирования патологического процесса. Тяжесть повреждения нервной системы у больных различна, поэтому выбор терапии должен быть индивидуальным [17].

Трудности в лечении болезни Ниманна – Пика типа C сохраняются до сих пор. В первую очередь это обусловлено малой изученностью патогенетических механизмов заболевания, поздней диагностикой и малочисленностью научных изысканий в этом направлении. Положение стало меняться после создания лекарственного средства нового поколения – миглустата (препарат Завеска®) и разработки нового направления в лечении лизосомных болезней – субстратредуцирующей терапии.

Установление молекулярно-генетической природы болезни Ниманна – Пика типа C, характера биохимических расстройств, идентификация мутантных генов и их хромосомной локализации дали возможность разработать новые подходы к лечению этого лизосомного заболевания, связанные с использованием средств, предупреждающих образование исходных продуктов (веществ), которые являются предшественниками накапливаемых субстратов. При болезни Ниманна – Пика типа C удалось уменьшить образование гликосфинголипидов как исходных продуктов накопления за счет подавления фермента гликозилцерамидсинтазы (первого фермента синтеза большинства гликолипидов) с помощью специфического лекарственного препарата – миглустата. Соответственно, снижение синтеза исходных биохимических продуктов обмена (гликосфинголипидов) приводит к уменьшению их накопления в органах и тканях организма. Субстратредуцирующую терапию можно назвать новым направлением патогенетического лечения, поскольку она направлена на прерывание начального патогенетического звена заболевания.

Миглустат (международное непатентованное название (МНН) – миглустат; торговое название – Завеска) разработан и внедрен для лечения больных с болезнью Ниманна – Пика типа C фирмой “Actelion” (Швейцария). По химической структуре миглустат – N-бутилдеоксиноджиримицин (NB-DNJ) и относится к иминосахарам. Важнейшим свойством миглустата, который является ингибитором синтеза гликозосфинголипидов, является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер [18]. Миглустат, наряду с ингибированием гликозилцерамидсинтазы, начального фермента образования гликосфинголипидов, также ингибирует сукрозу-изомальтазу и другие дисахаридазы в тонком кишечнике, что лежит в основе побочных эффектов миглустата со стороны желудочно-кишечного тракта. Под влиянием миглустата предупреждается накопление токсических метаболитов (ганглиозидов GM2 и GM3, лактозилцерамида и гликозилцерамида) и их нейротоксическое действие. Однако миглустат не ингибирует синтез сфингомиелина и галактозилцерамида (основного компонента миелина), как и не вызывает аккумуляции церамида [11].

Препарат Завеска® (миглустат) был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration – FDA) как первое медикаментозное лекарственное средство для лечения болезни Ниманна – Пика типа C, затем препарат был зарегистрирован в Европе (январь 2009 г.). Для применения на территории Российской Федерации препарат Завеска® зарегистрирован в ноябре 2009 г. (регистрационный номер: ЛСР-008892/09). Препарат выпускается в форме капсул (в 1 капсуле 100 мг) для приема внутрь.

В США в 2008 г. миглустату был присвоен статус редкого (орфанного) лекарственного средства.

На сегодняшний день Завеска® – первый и единственный препарат, зарегистрированный для лечения болезни Ниманна – Пика типа C. Учитывая механизмы действия миглустата, он применяется также при болезни Гоше в качестве субстратредуцирующей терапии.

В связи с появлением лекарственного средства для патогенетического лечения болезни Ниманна – Пика типа C возникли две острые проблемы: 1) необходимость ранней диагностики заболевания, 2) назначение лечения в наиболее ранние сроки. Пока, к сожалению, разработанный препарат рекомендован для применения у детей с болезнью Ниманна – Пика типа C начиная с четырехлетнего возраста. Ясно, что положительное решение о применении миглустата у детей раннего возраста не только вопрос времени, но и ранней диагностики заболевания, а также набора необходимой когорты больных и проведения соответствующих клинических испытаний.

Показаниями к применению препарата Завеска® являются:

• лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна – Пика типа C, что может замедлять прогрессирование заболевания;
• пероральная терапия болезни Гоше I типа легкого и среднетяжелого течения, в том числе при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии у взрослых [19].

При болезни Ниманна – Пика типа C рекомендуемая доза препарата Завеска® для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза в день, детям от 4 до 11 лет доза назначается исходя из площади поверхности тела (см. инструкцию к препарату, табл. 4).

Эффективность и безопасность миглустата (Завеска®) были продемонстрированы в ряде исследований. Оценка результатов многоцентровых исследований с участием 66 пациентов с болезнью Ниманна – Пика типа C показала, что у большинства больных после лечения миглустатом наблюдались стабилизация или улучшение состояния [19]. При этом скорость снижения суммарного индекса по модифицированной шкале инвалидизации значительно уменьшилась, и у 75% больных эффект от проводимой терапии был оценен как «хороший». Важно подчеркнуть, что у больных с болезнью Ниманна – Пика типа C терапия миглустатом оказывает положительное влияние на неврологические нарушения. Кроме того, при использовании препарата Завеска® отмечается замедление прогрессирования заболевания. В исследовании M.C. Patterson и соавт. на фоне терапии препаратом Завеска® у большинства пациентов всех возрастных групп состояние либо улучшалось, либо стабилизировалось как минимум по 3 из 4 параметров (атаксия, дистония, дизартрия, дисфагия) [20].

Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью как у детей, так и у взрослых (табл. 5) [21]. Как показано в исследовании M. Pineda и соавт., в котором среднее время использования препарата Завеска® у 67 больных составило 533 дня, у 45% больных отмечена минимум одна нежелательная реакция [21].

Существуют данные по эффективности лечения миглустатом у пациентов в возрасте от 7 месяцев до 44 лет (средний возраст 14,68 ± 10,84 года) при болезни Ниманна – Пика типа C1 и C2 [14]. На фоне терапии препаратом Завеска® у пациентов с мутациями в гене NPC1 отмечено улучшение функции глотания (воды, пюре, пасты, бисквита) (по данным видеомониторирования с использованием видеофлюороскопии (videofluoroscopic swallowing study, VFSS) – у 85% больных; стабилизация – у 81%; улучшение по параметру «дистония» – у 80%, «дисметрия» – у 74%, «дизартрия» – у 63%; возрастание DQ с 45 до 65 ед. (через 24 месяца лечения миглустатом). Через 36 месяцев лечения миглустатом улучшение состояния или стабилизация симптомов наблюдались у 22 пациентов с мутациями в гене NPC2. Так, улучшение по параметру «спонтанные движения глаз в вертикальной плоскости» отмечено у 7 пациентов на фоне терапии Завеской и у 1 пациента, не получавшего миглустат; отсутствие изменения зарегистрировано у 8 и у 1 больного; ухудшение – у 2 и 3 соответственно. Улучшение со стороны глазодвигательной сферы отмечено и в исследовании M. Pineda и соавт.: после 12 месяцев использования препарата Завеска® показано улучшение или стабилизация проявления симптома «спонтанные вертикальные движения глаз» у пациентов 12 лет и старше [21].

По данным D. Bruschini и соавт., применение миглустата в течение 2 лет у 4 больных в возрасте 11 месяцев, 9, 10 и 12 лет (3 с мутацией в гене NPC1 и 1 с мутацией в гене NPC2) способствовало нормализации функции глотания у всех больных [18].

Симптоматическая терапия

Наряду с патогенетическим лечением большое значение при болезни Ниманна – Пика типа C имеет и симптоматическая терапия. Основные ее направления отображены в табл. 6. [11].

Симптоматические средства, хотя и обладают широкой вариабельностью своего действия, могут оказаться весьма полезными для улучшения состояния больных и повышения качества их жизни.

Особое внимание следует обращать на питание больных и систематически оценивать способность глотать пищу (существуют специальные шкалы оценки глотания – глотание жидкой пищи, полужидкой, густой и т.д.). При лечении рекомендуется диета с низким содержанием холестерина и применение препаратов, снижающих его уровень в сыворотке крови. При значительном нарушении функции глотания больным рекомендуется зондовое питание или накладывание гастростомы, что дает возможность обеспечить больных необходимым количеством питательных веществ, достаточным количеством жидкости и калоражем.

Для коррекции функции слюноотделения у больных может использоваться атропин в каплях в небольших дозах.

Дисфагия нередко осложняется вторичным поражением легких. В этих ситуациях могут назначаться антибиотики для профилактики пневмонии.

При развитии желудочно-кишечных расстройств, наиболее часто диареи, рекомендуются антидиарейные средства и специальная диета. Однако диарея может быть следствием применения миглустата. В этих случаях для устранения побочных эффектов на фоне терапии миглустатом и при развитии диарейного синдрома рекомендуется пересмотр диеты и уменьшение приема лактозосодержащих продуктов или прием других углеводов. Положительный эффект может оказать разделение по времени приема миглустата и пищевых продуктов. В ряде случаев возможно назначение антидиарейных препаратов типа лоперамида или отмена препарата Завеска® на короткое время.

Для решения возникающих вопросов могут потребоваться консультации соответствующих специалистов (гастроэнтеролога, невролога, психиатра и др.).

В целом повышение эффективности лечения пациентов с болезнью Ниманна – Пика типа C возможно при соблюдении ряда основополагающих принципов:

• точная диагностика (учреждения, методы, региональные и федеральные регистры и др.);
• квалифицированные врачебные заключения (консультант, региональный консилиум, федеральный консилиум и т.д.);
• разработанные и утвержденные стандарты лечения (финансово-экономические расчеты, финансирование и др.);
• разработанные и утвержденные клинические рекомендации (международные, федеральные и др.);
• эффективное взаимодействие при оказании лечебной помощи (дети – взрослые, учреждения, врачи, утвержденная документация);
• консультативная помощь в процессе лечения (учреждения, эксперты);
• своевременное пополнение перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (включение в него лекарственных препаратов, орфанных препаратов и др.).

Прогноз заболевания значительно улучшается при применении миглустата (препарата Завеска®).

Профилактика

Профилактика базируется на данных медико-генетического консультирования. Медико-генетический риск для сибсов пробанда составляет 25%. Если установлен генотип пробанда, типы мутаций у носителей, возможна пренатальная диагностика болезни Ниманна – Пика типов C1 и C2. Диагноз может быть установлен на 10–12-й неделе беременности при молекулярно-генетическом исследовании биоптатов ворсин хориона. В ряде случаев определенную помощь может оказать исследование активности сфингомиелиназы в амниоцитах и биоптатах хориона с помощью биохимических методов, однако для проведения подобного анализа нужна культура клеток.

Отличие болезни Пика от Альцгеймера

Болезни Альцгеймера и Пика имеют схожесть, но это две отдельные формы патологии со своими клиническими проявлениями. Общее для заболеваний – слабоумие. Но при диагностировании болезни Пика:

• частично сохраняется память;
• остаётся концентрация внимания;
• изменение характеристик личности выражено сильнее – отсутствие эмоций и снижение частоты их проявления, апатия, безразличие;
• если повреждается базальная кора головного мозга, исчезают понятия морали и нравственности – человек теряет чувство такта, не соблюдает общепринятые нормы поведения;
• если одновременно поражается мозг в зоне лба и висков, меняется речь, она становится неразборчивой, появляется неуклюжесть в движениях.

В отличие от болезни Альцгеймера при болезни Пика человеку сложно ориентироваться в новой обстановке. Он может отходить совсем недалеко от дома, но не в состоянии найти обратную дорогу. Кроме того, характерна дезориентация во времени – сложно определить, какое сейчас время суток.

В целом болезнь Альцгеймера протекает мягче, симптоматика при ней не так выражена. Это сказывается на качестве жизни пациента и на её продолжительности. Пациенты, как правило, живут меньше, их состояние более тяжёлое, из-за прогрессии болезни они быстрее теряют человеческий облик.

Вопросы и ответы

Можно ли вылечить болезнь Пика окончательно?

Нет, прогрессирующее угасание функций мозга – это необратимый процесс. Можно только скорректировать его течение, помочь больному как можно дольше оставаться в ясном сознании.

Могут ли одновременно проявляться два типа патологии – речевой и поведенческий?

Нет, болезнь формируется по одному из двух механизмов. Вначале идет расстройство когнитивной сферы, а затем речевой, и наоборот. Далее появляются остальные симптомы, включая проявление деменции, они идут по нарастающей.

Стадии заболевания

Болезнь Пика делят на три стадии. От выявления до окончания третьей стадии проходит максимум 10 лет, чаще 6-7. Типы патологии:

1. Первая стадия. Характеризуется расторможенностью, действиями, у которых нет мотива. Например, у пациента могут нивелироваться основные инстинкты, отсутствовать контроль над своими действиями и эмоциями. Еще одна характерная черта начала заболевания – эгоистичность. Кроме того, иногда усиливается либидо, возникает сексуальная расторможенность. Есть изменения и в речи – возникает многократное повторение одних и тех же слов, предложении или историй. Эмоциональная сфера на этом этапе относительно стабильная – чаще всего есть эйфория, которая проявляется приподнятым настроением, но она может внезапно сменяться полной апатией. Нарушения памяти ещё нет, но объяснить свое странное поведение человек на этом этапе не может или оправдывает его нетерпением.
2. Вторая стадия. Все описанные выше симптомы усугубляются. Появляются очаговые признаки слабоумия, речь становится ещё менее внятной, пациенту сложно понять и усвоить информацию, он может забывать события, которые случились давно или совсем недавно. Ему бывает сложно считать и выполнять целенаправленные движения – нарушается мелкая моторика. На этом этапе заболевание практически идентично болезни Альцгеймера, но приступов эпилепсии нет. Еще одна характерная черта – подражание движениям/мимике других людей и автоматическое повторение новых слов. Также повышается болевой порог (кожная гиперальгезия).
3. Третья стадия. Считается завершающей. Характеризуется полным маразмом, сниженным тонусом мышц и, в конце концов, вегетативным состоянием пациента. Он не может передвигаться, решать бытовые вопросы, например, есть, справлять естественные нужды, одеваться. На этом этапе диагностируют неизлечимую инвалидизацию, которая завершается летальным исходом.

Слабоумие на третьей стадии необратимо. В это время больному нужен постоянный уход – сам он не в состоянии выполнить даже простейшие дела, поскольку дееспособность, как умственная, так и физическая, утрачена.

Патология у мужчин и женщин

Пациенты женского пола страдают от этого заболевания чаще, чем мужчины. Первые симптомы патологии очень похожи на начало менопаузы на фоне гормональной перестройки организма, поэтому своевременная диагностика затрудняется.

Признаки-предвестники болезни у женщин похожи на развитие депрессии, нарушения эмоциональной сферы. В качестве сопровождающих поведенческих расстройств выделяют:

• повышенная агрессивность;
• немотивированная грубость в сторону окружающих;
• истерики, частые перепады настроения;
• пониженное настроение, апатия;
• бедность эмоционального спектра, порой даже полное отсутствие эмоций;
• проявление гиперсексуальности;
• безразличие к близким людям, их переживаниям, отсутствие эмпатии.

Примерно через 2 года после появления этого комплекса симптомов появляются признаки слабоумия. Женщина перестает реагировать на просьбы окружающих, она не следит за собой и игнорирует правила личной гигиены. Физическая слабость развивается по нарастающей, часто больные перестают ходить. Их нужно кормить, постоянно контролировать состояние пациента. Часто нарушается речь, даже близким очень сложно понять, что женщина хочет сказать. Своевременно начатое лечение болезни Пика поможет предотвратить быстрое нарастание симптоматики.

Мужчины болеют этим заболеванием гораздо реже, чем женщины. Комплекс симптомов у них немного другой. Первым признаком развития патологии является нарастающий эгоизм и конфликтность в поведении. Мужчина становится раздражительным, не считается с мнением окружающих, может часами говорить только себе. Он концентрируется только на себе, своих желаниях, мыслях, планах.

• Внимательность и чуткость к проблемам близких людей отходит на второй план или исчезает вовсе.
• Обидчивость мешает больному адекватно воспринимать реальность, не дает спокойно анализировать происходящее.
• Потеря нравственности сопровождается извращенной формой полового влечения. Последнее выражается в желание подсматривать за обнаженными людьми или демонстрировать свои половые органы незнакомым лицам.
• Настроение резко меняется, угнетение и апатия через несколько минут могут превратиться в эйфорию или нарастающую вспышку гнева.

Есть различия в проявлении заболевания в молодом и пожилом возрасте. Естественный процесс старения сопровождается угасанием физиологических функций. У человека развиваются специфические черты личности: повышенная эмоциональность, активность, импульсивность и беспокойство.

Если начать лечение болезни Пика на первом этапе развития, есть высокие шансы поддержать организм и дать ему стимул к длительному сопротивлению.

Пожилой человек иногда не находит слов в общении, может разговаривать с давно умершими, визуализируя их в своем воображении. Нарушается режим сна и бодрствования, в вечернее время наблюдается повышенная тревожность. Она выражается в постоянном хождении по дому, на этом этапе могут присоединиться симптомы обсессивно-компульсивного расстройства.

Если нарушение диагностировано у молодого человека, его симптоматика отражается на бытовой и профессиональной деятельности. Такой человек теряет нравственность, перестает вести себя адекватно в обществе, провоцирует конфликтные ситуации в рабочем коллективе. Патология сопровождается нарушениями речевого аппарата, ошибками в письменной речи, у больного меняется почерк, снижается способность к обучению и обретению новых навыков.

Симптомы

Выраженность симптомов, а также их набор, зависят от того, на какой стадии находится болезнь Пика. Основные признаки заболевания:

1. Утрата моральных принципов. Больной может справлять естественные нужды в неподходящих для этого местах, не контролировать своё поведение, высказывания, обостряются эгоистичные черты характера, в целом поведение становится асоциальным.
2. Немедленная реализация инстинктов. Это относится и к половому влечению – при усилении либидо возможны частые случайные половые контакты, в том числе с незнакомыми людьми. Также исчезает возможность ожидания – все физиологические потребности больному необходимо реализовать как можно быстрее. Например, может развиваться булимия – неконтролируемое поедание большого количества пищи даже после насыщения.
3. Изменение речи. Она становится невнятной, прослеживаются многократные повторы шуток, слов, отдельных фраз. Это называется симптомом «граммофонной пластинки».
4. Перепады настроения. Оно может колебаться от эйфории до полной апатии, причём, между этим может пройти всего несколько минут.
5. Слабоумие. Его выраженность зависит от того, как развиваются атрофические процессы в мозге. Но в целом прослеживается эмоциональная неустойчивость, периоды расторможенности и ригидности, утрата желаний, целей, полное безволие. Возможно развитие депрессии, а иногда – сочетание неадекватного поведения с эйфорией.

Чем больше прогрессирует болезнь Пика, тем более выраженными становятся симптомы:

• непонимание речи окружающих;
• потеря основных навыков счёта, письма и чтения;
• неадекватное восприятие происходящего вокруг;
• провалы в памяти;
• неспособность последовательно и логично выполнять действия;
• в конце развивается глубокая деменция, дезориентация, потеря навыков по самообслуживанию.

Если вначале такие нарушения носят эпизодический характер, то к концу второй и на третьей стадиях они становятся постоянными, прогрессируют вплоть до полного разрушения интеллекта.

Гибель пациентов с болезнью Пика чаще всего обусловлена сочетанием ряда факторов:

• церебральной недостаточностью;
• инфицированием пролежней, за которыми следует сепсис;
• застойной пневмонией из-за постоянного нахождения в горизонтальном положении;
• восходящим пиелонефритом и др.

Изменения затрагивают физическую и психическую сферы человека. У некоторых развивается ожирение или, напротив, истощение, сильно страдает интеллект – постепенно уменьшается словарный запас, человек теряет полученные ранее знания, даже если до болезни он был специалистом в своей области с уровнем интеллекта выше среднего.

Диагностика

Диагностику начинают, как правило, с опроса родных и близких, сбора анамнеза и осмотра пациента. Диагностические мероприятия разделяют на несколько этапов:

1. Дифференциация заболевания с другими патологиями, например, болезнью Альцгеймера. Также необходимо исключить онкологию, сосудистые нарушения, шизофренический синдром, опухолевые процессы в лобной зоне мозга.
2. Дополнительные консультации узких специалистов. Например, могут потребоваться консультации невролога, психиатра.
3. ЭЭГ. Регистрируют уменьшение биоэлектрической сигнатуры, исходящей от лобных зон мозга.
4. РЭГ, УЗИ. Такая диагностика позволяет исключить или подтвердить сосудистые изменения.
5. ЭхоЭГ. Позволяет выявить наличие жидкости в головном мозге.
6. МРТ. Необходимо для четкой визуализации атрофических изменений в тканях головного мозга.

Лабораторные исследования, как правило, больному не требуются. Диагностической ценности они не представляют. Крайне редко может быть назначен биохимический анализ крови.

Возможные осложнения и последствия

Болезнь Пика является неизлечимым заболеванием. При самом лучшем уходе и правильно выбранном типе терапии остановить её развитие не получится. Можно только скорректировать самочувствие пациента.

На ранних стадиях у пациентов наблюдаются в первую очереди моральные осложнения. Проблемой становится неизбежность осознания наступления вегетативного состояния. На этом фоне значительная часть больных сталкивается с депрессией.

По мере развития болезни Пика пациенты теряют контакт с окружающим миром. Постепенно происходит ухудшение состояния здоровья на фоне появления застойных явлений в мышечной ткани. Для устранения неприятных проявлений рекомендуется проведение массажей. Приток крови к кожным покровам снимает риск образования пролежней. Без должного ухода у пациентов в болезнью Пика стремительно развивается застойная пневмония и восходящий пиелонефрит.

Для устранения риска дальнейшего ухудшения состояния здоровья пациентам требуется постоянный контроль врача. Назначение дополнительных препаратов, позволяющих снимать проявления сопутствующих заболеваний.

В перечне осложнений этого тяжелого заболевания:

• переход пациента в стадию глубокого маразма, исключающего проявления когнитивных функций;
• наступает полная обездвиженность, вызванная неспособностью пациента понять, что он просто должен что-то делать.

Неизлечимая болезнь в короткие сроки приводит пациента к смерти. Задачей родных и близких становится облегчение состояние неизлечимого пациента.

Лечение

К сожалению, сколь-либо результативной терапии болезни Пика на данный момент не существует. Основная задача врача после диагностирования этого заболевания – поддержать организм больного и замедлить разрушительные процессы в головном мозге. Соответственно, лечение подбирают исходя из стадии патологии и наличия тех или иных симптомов. Это могут быть:

• антидепрессанты;
• ингибиторы МФО;
• нейропротекторы для стимуляции процессов обмена в мозге и повышения активности клеток, что позволяет замедлить атрофические процессы;
• иногда нужна противовоспалительная терапия;
• седативные средства стабилизируют психоэмоциональный фон, уменьшают агрессивность.

Один из этапов помощи больному – постоянный уход на последних стадиях. Когда пациент теряет навыки самообслуживания, он не только не способен решить большинство обычных бытовых задач, но и может причинить вред себе или окружающим. Решение этой проблемы – профессиональный сестринский уход, если родные не могут круглосуточно находиться с больным.

Специфической профилактики болезни Пика также не существует. Общие рекомендации касаются ведения здорового образа жизни, своевременного обращения к врачу при подозрении на патологии головного мозга, выполнение мероприятий, которые улучшают когнитивные функции. Особо внимательным надо быть людям, имеющим родственников с аналогичным заболеванием или другими разновидностями слабоумия.

Прогноз болезни Пика неблагоприятный. На продолжительность заболевания до смерти пациента влияют возраст, общее состояние здоровья, адекватность назначенной терапии.